Um ano após os eventos do primeiro filme, Dory começa a ter sonhos fragmentados e flashbacks de sua vida antes de conhecer Marlin e Nemo, especialmente seus pais. Depois de ouvir uma palestra do Tio Raia sobre migração, na qual os animais marinhos usam seus instintos para voltar para casa, as memórias de Dory são acionadas e ela tem um desejo repentino de se reunir com seus pais, lembrando vagamente que eles viviam na "Jóia de Morro Bay , Califórnia ". Marlin está relutante em permitir que Dory cruze o oceano, mas com a sugestão de Nemo e lembrando da dor que ele quase perdeu, ele relutantemente concorda em acompanhar Dory. Com a ajuda de Crush, Dory, Marlin e Nemo viajam pela Ocean Current até a Califórnia. Dory então vagueia perto de um naufrágio, onde o trio é forçado a fugir de uma lula gigante predadora, quase matando Nemo no processo. Marlin culpa Dory por colocar Nemo em perigo e com raiva diz a ele que esquecer as coisas é a melhor coisa que ela faz, Dory vagueia para a superfície e é "resgatada" por voluntários perto do Marine Life Institute (ela embrulhada em plástico durante a perseguição).
Dory é então marcada e enviada para a seção de quarentena do Instituto, onde ela encontra um fugitivo, o polvo vermelho taciturno com sete patas chamado Hank. Hank quer a etiqueta de Dory, porque isso significa que, em vez de ser jogada na natureza como outros peixes, ela será enviada para um aquário permanente em Cleveland. Hank, devido a uma experiência traumática no passado, tem medo de viver na selva e prefere viver em um lugar seguro. Em seguida, ele faz um acordo com Dory para ajudá-la a encontrar seus pais em troca de sua etiqueta. Depois de observar várias pistas e relembrar fragmentos de memória, Dory deduz que nasceu na exposição Mar Aberto e que deve ser aqui que seus pais estão. Ao longo do caminho, ela pede a ajuda de seu amigo de infância Destiny, um tubarão-baleia míope, e Bailey, um beluga que acredita ter perdido o uso da habilidade de ecolocalização. Depois de chegar à sua antiga casa em alto mar para exposições, Dory descobre que todos os cirurgiões de pele azul como ela são transferidos para Cleveland, o que significa que os pais devem estar de volta à quarentena. Enquanto isso, Marlin e Nemo tentam salvar Dory e contam com a ajuda de um par de leões marinhos chamados Fulvio e Rubens, que os presenteia com um bico grande e amigável. Beca consegue levá-los para dentro do Instituto com um balde, e Marlin e Nemo percorrem várias exposições antes de encontrar Dory no labirinto do sistema de tubulação do Instituto.
Reunidos, o trio vai para a quarentena, onde consegue encontrar o reservatório junto com outros cirurgiões patelares em manutenção. No entanto, eles explicam que quando a jovem Dory foi sugada para o sistema de tubos do Instituto, seus pais foram colocados em quarentena para procurá-la, mas nunca voltaram, indicando que provavelmente morreram na tentativa. Enquanto Dory está em choque, Hank tenta evacuá-la, Marlin e Nemo, mas só consegue trazer Dory de volta. Marlin e Nemo estão presos no tanque azul enquanto ele é carregado no caminhão com destino a Cleveland e, na pressa para escapar, Hank acidentalmente deixa Dory cair em um ralo, deixando-a novamente sozinha no oceano. . Tendo esquecido por que está no oceano, a inconsolável Dory vagueia sem rumo antes de tropeçar em uma trilha de conchas. Lembrando que seus pais a ensinaram a seguir um caminho de concha para casa, Dory segue a trilha e eventualmente se reencontra com seus pais, Charlie e Jenny. Os dois revelam que quando não conseguiram encontrar Dory em quarentena, eles deduziram que ela havia escapado para o oceano, então eles escaparam do Instituto, bem como. Os últimos anos foram gastos arrastando rastros de conchas na esperança de que Dory pudesse encontre e siga-os para casa. Feliz por estar de volta com sua família, Dory de repente se lembra que ela tem que salvar Marlin e Nemo.
Destiny e Bailey escapam de suas exibições para ajudar a interceptar Dory e o caminhão, que eles conseguem parar temporariamente, pedindo às lontras marinhas que entrem na rodovia e distraiam o tráfego. Destiny então joga Dory para o céu com sua cauda, e as lontras a agarram e a levam para o caminhão. Uma vez lá dentro, Dory consegue ajudar Marlin e Nemo a escapar, mas são acidentalmente deixados para trás. Com a porta do caminhão trancada, Dory então convence Hank de que viver no deserto não é tão ruim, e Hank concorda em ajudá-la a escapar novamente. Eles trabalham juntos para roubar o caminhão por um penhasco no oceano, libertando todos os outros peixes lá também. Reunidos, Dory, seus pais, Hank, Destiny e Bailey retornam com Marlin e Nemo para viver uma nova vida na Grande Barreira de Corais.
Numa cena de pós-crédito, as "Turma do Aquário" do filme anterior, que ainda estão presas nas suas sacolas plásticas, conseguem chegar à Califórnia, onde são rapidamente "resgatadas" por voluntários do Marine Life Institute.